[12]发明专利申请公布说明书
[21]申请号200910153011.2
[51]Int.CI.
C07C 43/12 (2006.01)C07C 41/22 (2006.01)
[43]公开日2010年3月17日[22]申请日2009.09.25[21]申请号200910153011.2
[71]申请人扬州市普林斯化工有限公司
地址225654江苏省高邮市郭集镇码头庄共同申请人绍兴文理学院[72]发明人瞿军 沈润溥 陆文辉 龚志娟 张符 吴
宏祥 时立
[11]公开号CN 101671238A
[74]专利代理机构浙江翔隆专利事务所
代理人张建青
权利要求书 1 页 说明书 5 页
[54]发明名称
2－溴乙基甲基醚的制备方法
[57]摘要
本发明公开了一种医药化工的重要中间体2－溴乙基甲基醚的制备方法。现有的各种方法或收率低，或原料制备困难，都不太适用于工业化生产。本发明采用的技术方案为：2－溴乙基甲基醚的制备方法，以2－甲氧基乙醇为原料，首先在溶剂存在下与偏硼酸酐反应得到偏硼酸三－(2－甲氧基－1－基)－乙酯，然后将得到的中间体偏硼酸三－(2－甲氧基－1－基)－乙酯用溴化氢处理得到目标产物2－溴乙基甲基醚。本发明的反应易操作，体系温和，副反应少，产品的含量和收率高；硼酸等能回收套用，反应产生的污染物少。
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权 利 要 求 书
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1、2-溴乙基甲基醚的制备方法，以2-甲氧基乙醇为原料，首先在溶剂存在下与偏硼酸酐反应得到偏硼酸三-(2-甲氧基-1-基)-乙酯，然后将得到的中间体偏硼酸三-(2-甲氧基-1-基)-乙酯用溴化氢处理得到目标产物2-溴乙基甲基醚。 2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的偏硼酸酐由硼酸为原料脱水制得，反应在70-130℃下进行，在沸点范围为70-130℃且与水不互溶的溶剂存在下进行回流反应，所采用的方式为共沸带水，带水结束后得到的偏硼酸酐与溶剂不分离，直接在溶剂中加入2-甲氧基乙醇进行酯化反应。
3、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于2-甲氧基乙醇与偏硼酸酐进行酯化反应时，所述的2-甲氧基乙醇摩尔用量为硼酸摩尔用量的1-1.5倍，在酯化反应结束后不分离直接进行下一步分解反应。
4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于2-甲氧基乙醇与偏硼酸酐进行酯化反应时，所述的2-甲氧基乙醇摩尔用量为硼酸摩尔用量的1.1-1.2倍。 5、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于酯化反应所用的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
6、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于溴化氢分解反应所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或苯。
7、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于分解反应结束后先加水将产生的硼酸衍生物转化为硼酸，过滤回收的硼酸用溶剂漂洗后套用，滤液直接加水洗，分层，再用碳酸氢钠水溶液洗到中性后，分层，有机层回收溶剂后精馏，得纯的产品2-溴乙基甲基醚。
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说 明 书
2-溴乙基甲基醚的制备方法
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技术领域
本发明涉及化学领域，具体地说是一种医药化工的重要中间体2-溴乙基甲基醚的制备方法。背景技术
2-溴乙基甲基醚是医药化工的重要中间体，如作为抗癌药厄洛替尼的中间体。其合成方法主要有以下几种：
A：2-甲氧基乙醇直接与三溴化磷反应制备，合成路线如下： CH3OCH2CH2OH+PBr3→CH3OCH2CH2Br，
该法是最常用的方法，简捷；但收率低(通常小于50％)，很难得到成品，成本高。 B：由2-氯乙基甲基醚与溴化剂进行取代反应制备，合成路线如下：
该法也存在后处理困难，收率低等问题。
C：甲醇、溴与活化的四羰基铁乙烯络合物反应制备，合成路线如下： CH3OH+(CH2＝CH)-Fe(CO)4+Br2→CH3OCH2CH2Br， 该法目前停留在理论研究阶段，不适于工业生产。
D：以亚磷酸三(2-甲氧基-1-乙基-)酯为原料进行溴化反应制备，合成路线如下：
该法原料制备困难，不适于工业生产。
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上述各方法或收率低，或原料制备困难，都不太适用于工业化生产。发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种制备2-溴乙基甲基醚的新方法，以提高产品的含量和收率，降低污染，适合工业化生产。 为此，本发明采用如下的技术方案：2-溴乙基甲基醚的制备方法，以2-甲氧基乙醇为原料，首先在溶剂存在下与偏硼酸酐反应得到偏硼酸三-(2-甲氧基-1-基)-乙酯，然后将得到的中间体偏硼酸三-(2-甲氧基-1-基)-乙酯用溴化氢处理得到目标产物2-溴乙基甲基醚。
偏硼酸酐是由硼酸为原料现场制备的，反应式为：
反应在70-130℃下进行，通常用沸点范围在70-130℃且与水不互溶的溶剂存在下回流进行反应，常用的溶剂如苯、甲苯、二甲苯等芳烃或乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂；所采用的方式为共沸带水，一般反应时间为1.5-4.5小时，直到水不再带出为止；所用的溶剂量通常为硼酸的3-6倍，并无特别限制。
得到的偏硼酸酐通常不经分离，直接在溶剂中进行下一步反应，如带水结束后加入2-甲氧基乙醇，继续回流带水至反应液透明，不再出水为止，就可以得到相应的偏硼酸三-(2-甲氧基-1-基)-乙酯；合成路线如下：
也可以采用将硼酸、2-甲氧基乙醇和溶剂一起投料后回流带水的方式进行反应。 所述的2-甲氧基乙醇投料量为硼酸的1到1.5倍(摩尔)，以1.1-1.2倍较好，可在反应结束后蒸出溶剂和过量的2-甲氧基乙醇后进行下一步反应，也可以直接进行下一步反应。中间体偏硼酸三-(2-甲氧基-1-基)-乙酯的活性很高，易于发生水解和亲核取代等反应，本发明就是利用了其反应活性高的特点完成了新工艺。
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溴化氢与硼酸的摩尔比为1.0-1.5∶1较好，以1.1-1.2∶1为最好。溴化氢可用纯的溴化氢气体通入；也可以用溴化氢在惰性溶剂中的溶液；还可以现场原位制备，如采用硫酸加溴化钠或其它方法等。中间体偏硼酸酯分解反应如下：
溴化氢分解中间体偏硼酸酯反应所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿或甲苯、苯等对酸惰性的溶剂。所述的反应温度为-5℃到40℃，以15-30℃较好；温度高易产生副反应，温度过低又会使反应速度减慢也不太有利。
在溴化氢分解中间体偏硼酸酯过程中，通常硼酸衍生物会作为副产物不断析出，其在有机溶剂中溶解度低，因此反应结束后可先加少量水将硼酸衍生物转化为硼酸，过滤回收的硼酸用溶剂漂洗后可套用，即减少污染又降低成本；滤液直接加水洗，分层，再用碳酸氢钠水溶液洗到中性后，分层，有机层回收溶剂后精馏就可以得到纯的产品2-溴乙基甲基醚。
本发明具有以下有益效果：反应原料2-甲氧基乙醇、硼酸、溴化氢等都是大宗工业原料，价廉易得；反应易操作，体系温和，副反应少，产品的含量和收率高；硼酸等能回收套用，反应产生的污染物少。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。 具体实施方式
实施例中使用的分析仪器与设备：气质联用，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCE DMX II I 400M(TMS内标，Bruker公司)；红外光谱仪，NICOLET 360FT-IR；气相色谱：上海天美7890F。 实施例1：2-溴乙基甲基醚的制备
在500ml三口烧瓶中，加入硼酸84g(1.4mol)，甲苯260ml，回流带水，约2小时后共带出23.5g水(1.3mol)，降温到90℃，加入2-甲氧基乙醇122g(1.6mol)，继续回流带水4小时至反应液透明，不再出水为止，降温，水泵减压回收溶剂甲苯和未反应的2-甲氧基乙醇，得无色透明液体173g，为中间体偏硼酸三-(2-甲氧基-1-基)-乙酯，结构确认：
HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.38(s，3H，O-CH3)；3.54(t，J＝4.8Hz，2H，
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B-O-CH2CH*2-O-CH3)；4.09(s，2H，B-O-CH*2CH2-O-CH3)
CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：58.94(O-CH3)；63.32(B-O-CH*2CH2-O-CH3)；72.38(B-O-CH2CH*2-O-CH3)。
向上述液体残留物中加氯仿200ml，冷水浴保温，搅拌下缓慢通溴化氢气体130g(1.6mol，可用增重法计量)，约需4小时通完，继续搅拌半小时，然后滴加入30毫升水(小心放热！)，搅拌10分钟后过滤，滤渣用50ml氯仿泡洗，烘干得白色固体硼酸77克，可套用。滤液合并后用水50ml洗，分层；再用碳酸氢钠水溶液洗到中性以上，无水硫酸镁干燥，然后减压回收溶剂至干，收集107-110℃的馏分得产品153克，为无色液体，放置变黄，气相含量98.1％，总收率78.3％(以硼酸算)。 产物结构确认：
GC-MS(m/e)：45(100％)，63，94，96，107，109，138，140； HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.17(s，3H，O-CH3)；3.41(t，J＝7.2Hz，2H，BrC*H2CH2-O-CH3)；3.53(t，J＝7.2Hz，2H，BrCH2C*H2-O-CH3)
CNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：30.72(BrC*H2CH2-O-CH3)；56.94(O-CH3)；73.12(BrCH2C*H2-O-CH3)
IR(v/cm)：2812-2986(C-H)，1125(CH2-O-CH2)。 实施例2：2-溴乙基甲基醚的制备
在500ml三口烧瓶中，加入新硼酸7g和实施例1中回收的硼酸77g(1.4mol)，实施例1中回收的甲苯和2-甲氧基乙醇混合液240ml，新2-甲氧基乙醇107g(1.4mol)回流带水，约5小时后共带出50g水，降温到20℃，冷水浴保温，搅拌下缓慢通溴化氢气体130g(1.6mol，可用增重法计量)，约需4小时通完，继续搅拌半小时，然后滴加入30毫升水(小心放热！)，搅拌10分钟后过滤，滤渣用50ml甲苯泡洗，烘干得白色固体硼酸78克，可套用。滤液合并后用水50ml洗，分层；再用碳酸氢钠水溶液洗到中性以上，无水硫酸镁干燥，然后减压回收溶剂至干，收集107-110℃的馏分得产品156克，为浅黄色液体，气相含量98.3％，总收率80％(以硼酸算)。产物核磁谱图与实施例1相同。
实施例3：2-溴乙基甲基醚的制备
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在500ml三口烧瓶中，加入新硼酸6g和实施例2中回收的硼酸78g(1.4mol)，苯260ml，回流带水，约2小时后共带出23.7g水(1.3mol)，降温到90℃，加入2-甲氧基乙醇122g(1.6mol)，继续回流带水4小时至反应液透明，不再出水为止，降温，水泵减压回收溶剂苯和未反应的2-甲氧基乙醇，得无色透明液体171g，向上述液体残留物中加二氯甲烷250ml，冷水浴保温，搅拌下缓慢通溴化氢气体130g(1.6mol，可用增重法计量)，约需4小时通完，继续搅拌半小时，然后滴加入30毫升水(小心放热！)，搅拌10分钟后过滤，滤渣用50ml氯仿泡洗，烘干得白色固体硼酸77.5克，可套用。滤液合并后用水50ml洗，分层；再用碳酸氢钠水溶液洗到中性以上，无水硫酸镁干燥，然后减压回收溶剂至干，收集107-110℃的馏分得产品145克，为无色液体，气相含量97.9％，总收率74.1％(以硼酸算)。 实施例4：2-溴乙基甲基醚的制备
将实施例1中的带水溶剂换为乙酸乙酯，其它投料配比和反应条件相同，水泵减压回收溶剂乙酸乙酯和未反应的2-甲氧基乙醇后，得无色透明液体170g；向上述液体残留物中加氯仿250ml溶解后转移到1000ml三口瓶中，加溴化钠165g(1.6mol)，冷水浴保温，机械搅拌下缓慢滴加浓硫酸80g(0.8mol)，约需3小时滴完，继续搅拌半小时，然后滴加入50毫升水(小心放热！)，搅拌10分钟后过滤。滤液用水50ml洗，分层；再用碳酸氢钠水溶液洗到中性以上，无水硫酸镁干燥，然后减压回收溶剂至干，收集107-110℃的馏分得产品137克，为浅黄色液体，气相含量98.2％，总收率70.1％(以硼酸算)。
实施例5：2-溴乙基甲基醚的制备
将实施例1中的带水溶剂换为乙酸丁酯，其它投料配比和反应条件相同，水泵减压回收溶剂乙酸乙酯和未反应的2-甲氧基乙醇后，得无色透明液体174g；向上述液体残留物中加二氯甲烷300ml溶解后转移到1000ml三口瓶中，加溴化钠165g(1.6mol)，冷水浴保温，机械搅拌下缓慢滴加浓硫酸80g(0.8mol)，约需3小时滴完，继续搅拌半小时，然后滴加入50毫升水(小心放热！)，搅拌10分钟后过滤。滤液用水50ml洗，分层；再用碳酸氢钠水溶液洗到中性以上，无水硫酸镁干燥，然后减压回收溶剂至干，收集107-110℃的馏分得产品141克，为浅黄色液体，气相含量98.2％，总收率72.2％(以硼酸算)。
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