HERV-K与白血病的关系

between the p53 antibody and the aggregation of Guangxi liver cancer family [ J ]. Chin J Med Genetics, 2012,29 ( 2 ) ： 206 - 209.[

表达及意义[】].中华肝脏外科术学电子杂志，2013,2(4):47

-51.]

[15]

Bai Houxi,Xu Enbin,Xiong Zhihong,et al. Clinical characteristics and discussion of the cancer of the husband and wife [ J]. Practi­cal Med,2007,24(1) :39.[

庞裕，李国坚,吴继周，等.

].

P53

抗体与广西肝癌家庭聚

):

集性的相关性研究[J

206 -209.]

[13]

中华医学遗传学杂志,2012,29 ( 2

白厚喜，徐恩斌，熊治红，等.夫妻

Gu Jundong,Hua Feng,Zhong Diansheng,et al. Systematic evalu­ation of familial aggregation of lung cancer [ J]. Chin Lung Cane- er,2010,3(3) :224 -229.[

[16]

癌临床特点及探讨[J].实用医药,2007,24(1) :39.]

Ji Jingna,He Li, Liu Shangqin. Report of 2 couples with multiple myeloma and review of the literature [ J]. Emergency Med Critical MagaZine，2012，18(4) :218 -220•[

谷俊东，滑峰,钟殿胜，等.肺癌家 中国肺癌杂志,2010,3 (3) :224 -

族聚集性的系统评价[J

229.]

[14]

].

吉静娜，何莉，刘尚勤•夫

妻同患多发性骨髓瘤2例报道并文献复习[J].内科急危重 症杂志，2012，18(4):218 -220.]

[17]

Tao Hongmei，Ye Xiaoyan，Long Fengjiao. Nursing experience of 13 couples with cancer [ J ]. Hainan Med, 2009,20 (9 ) ： 327 - 328.[

Pan Chuzhi, Yan Jian,Li Yujun,et al. Expression and significance of S kinase associated protein 2 and proliferating cell nuclear anti­gen in hepatocellular carcinoma tissues [ J ]. Chin J Liver Surg,2013,2(4) :47 -51.[

潘楚芝，颜见，李裕军，等.家族聚集性 陶红梅，叶晓燕，龙凤娇.1

3

对夫妻癌患者护理体会

(编校：张西敏）

肝细胞肝癌组织中S期激酶相关蛋白2和增殖细胞核抗原的[J].海南医学，2〇09,2〇(9) :327 -328.]

0综 述0

HERV-K与白血病的关系

刘海玲1，袁珏

2

，张王刚1，魏永长2，周芙玲3

Relationship between HERV - K and leukemia

Liu Hailing1, Yuan Yu2, Zhang Wanggang1, Wei Yongchang2 ,Zhou Fuling3

1 Department of Clinical Hematology y Second Affiliated Hospital y Medical School of Xian Jiaotong University, Shaanxi Xian 110004 ^Chi­na ；2 Department of Radiation and Medical Oncology Department of Clinical Hematology, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Hubei Wuhan 430071, China.【Abstract】8% content of human genome is made up of retroviral genes. Human endogenous retrovirus( HERV) is a

group of nucleotide sequences generated from exogenous retrovirus by infecting humans and subsequently integrating into the human genome,which is inherited from Mendels genetic law. Among them,HERV - K is the most complete

vims family with open reading frame in HERV,which is related to the occurrence and development of leukemia and other tumors. This article will introduce the relationship between HERV - K and leukemia.【Key words 】human endogenous retrovirus ( HERV )，HERV - K，leukemia

Modem Oncology 2017,25(08) ：1315 -1318

【指示性摘要】人类基因组8%是由逆转录病毒基因组成。人内源性逆转录病毒（human endogenous retrovirus,HERV)是外源性逆转录病毒感染人类并整合到人类基因组中，以孟德尔遗传定律遗传下来的残余物。其中 HERV-K是HERV中最完整的具有开放阅读框的病毒家族，与白血病等肿瘤的发生发展相关。本文将介绍 HERV - K与白血病发生之间的关系。【关键词】人内源性逆转录病毒;HERV-K;白血病【中图分类号】R733. 7 【文献标识码】A 【文章编号】1672 -4992 - (2017)08 -1315 -04

DOI: 10. 3969/j. issn. 1672 -4992. 2017.08.039

【收稿日期】【修回日期】【作者单位】

2〇16-1〇-〇9

2〇16-11-〇2

【基金项目】国家自然科学基金面上项目（编号:81270597);武汉大学校级大学生创新创业训练项目（编号:S2016884)

1西安交通大学第二附属医院血液科，陕2武汉大学中南医院放化疗科;3

西西安

710004

430071

血液科，湖北武汉

【作者简介】刘海玲（1992-),女，青海海东人，博士在读，主要从事血液系统恶性肿瘤的研究。E-mail:chenzi416@163.COm

),

【通讯作者】周芙玲（1974 -女，陕西西安人，主任医师，博士生导师，主要从事血液系统恶性肿瘤的研究。E - mail:zhoufuling@ 163. com

• 1316 •刘海玲，等 HERV - K与白血病的关系

1

人内源性逆转录病毒概述

人类基因组8%是由逆转录病毒基因组成[1_5]。人内源 性逆转录病毒（human endogenous retrovirus，HERV)是外源性

表达，发现MITF - M与HERV - K LTR的功能相关，导致恶 性黑色素瘤的发生。亦有研究发现HERV参与肌萎缩性侧 索硬化症的病理生理过程[21]。

2 HERV-K与白血病

在所有的内源性逆转录病毒中，HERV - K是最完整和 最具有生物活性的[3>22],具有完整开放编码框，可以编码 Gag、Eiw和Pol等蛋白。研究表明HERV - K的激活与肿 瘤、自身免疫性疾病和HIV - 1感染有关[3’23] ,HERV - K Eiw 蛋白在黑色素瘤细胞[24]、乳腺癌细胞[25]、前列腺癌[26'27]中 高表达，而不表达于正常组织细胞，且HERV - K与头颈肿瘤 的发生、系统性红斑狼疮和神经系统损害[23]等病理的过程 相关。

逆转录病毒感染人类并整合到人类基因组中，以孟德尔遗传 方式遗传下来的残余物[〃]。完整的逆转录病毒基因组常含 80 000左右的碱基对，有3个编码区，由到端依次为Gag 区（编码病毒核心蛋白）、P〇l区（编码逆转录酶）和Env区 (编码包膜蛋白）。1.1 HERV的起源

HERV起源于外源性逆转录病毒感染到人生殖系细胞， 并以孟德尔方式遗传下来[8'9]。HERV通过其表达的逆转录 酶的作用将病毒的单链RNA逆转录为双链DNA中间体（原 病毒），随后合成双链DNA，再通过整合酶的作用将病毒来 源的DNA导人到宿主基因组中，并在宿主细胞中稳定表达。 在人类基因组中有多个可以被逆转录病毒整合的位点， HERV家族由众多成员组成。HERV可以分为3大家族，包 括:①ClassI家族:7逆转录病毒相似元件，其中包括HERV -H、HERV - W、HERV - F、HERV - R、HERV - P、HERV -E等;②Class II家族:p逆转录病毒相似元件又称为HERV -k超家族；③ciassm家族：为泡沫病毒相似元件，包括 HERV - L、HERV - S、HERV - U 等。1.2 HERV结构与功能

Gag编码病毒核心蛋白，Gag蛋白是逆转录病毒编码的 主要的结构蛋白[1°>11]，更准确地说,Gag蛋白调节细胞的跨 膜转运，直接装配和促进病毒粒子的萌芽[12] ;P〇l编码反转 录酶、蛋白水解酶和整合酶;Env编码包膜蛋白。

HERV参与胎盘的形态发生及母胎免疫耐受:人类内源

性逆转录病毒W( HERV - W) Eiw在灵长类动物和人类胎盘 滋养层表达，可诱导细胞融合,从而导致合体滋养层细胞层 的生成[13]。与生殖相关：由HERV-K家族编码的蛋白质常 参与生殖细胞相关病理过程，生殖细胞系肿瘤患者经常产生 针对HERV - K蛋白质的抗体[14'15] ;HERV - K rec表达干扰 生殖细胞发育，也可导致转基因小鼠原位癌[16]。抑制外源 性逆转录病毒的感染:逆转录病毒的Eiw蛋白通过识别宿主 细胞表面相应的受体，参与病毒对宿主细胞的吸附和感染。 HERV -W的Env蛋白可以介导表达RDR受体（RD - 114 and type D retrovirus receptor)细胞的融合，而脾坏死病毒 (spleen necrosis vims，SNV)是一种依赖RDR受体感染宿主 细胞（如犬骨肉瘤细胞D - 17)的外源性逆转录病毒。过表 达HERV Env蛋白的D - 17细胞对SNV病毒的感染有很强 的抵抗作用，而对鼠白血病病毒的感染则基本无抵抗[17]。 调节宿主基因的表达:HERV - K Np9通过和Notch信号转导 通路中重要的蛋白成员X配体相互作用而在转化细胞优先 表达[18州

1.3 HERV诱发肿瘤的机制

目前很多研究表明HERV与肿瘤的发生有关。多发性 硬化相关逆转录病毒包膜蛋白（multiple sclerosis associated

retrovirus envelope protein，MSRV - Env)是 HERV -W 家族中

的一员，MSRV - Env是高效的内源性TLR4受体激动剂，它

可以在体内外诱发免疫细胞TLR4依赖的炎症反应，抑制少 突胶质细胞前体细胞的分化，因此MSRV - Env可能参与多 发性硬化（multiple selerosis，MS)的慢性炎症过程和髓鞘再 生损害[2°]。Katoh等[7]研究HERV - K在黑色素瘤细胞内的

已有研究表明HERV-K与白血病的发生有关。国外学 者[28]检测HERV - K的NP9和Gag基因在慢性淋巴细胞白 血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL)中的表达情况时发 现70%的CLL患者Np9基因的表达率是正常人表达率的至 少5倍，在33%的CLL患者中Gag基因表达率约是正常人表 达率的2倍。Depil等[29]发现HERV - K10 - like序列，又称 为 HML - 2 ( human MMTV - like, group 2 ),在白血病患者体 内过度表达。研究发现前列腺癌HERV - K Gag相关的NG0 -Pr-54 mRNA在包括卵巢癌、前列腺癌和白血病[26]等的 众多肿瘤中高表达。

2.1 HERV-K诱发白血病的可能机制2.1.1编码病毒蛋白

HERV-K

编码病毒蛋白可能是白

血病的发病机制之一。HERV - K家族编码Rec和Np9两种

病毒癌蛋白，这两种病毒蛋白均可与一种抑癌基因PLZF (promyelocytic leukemia zinc finger)编码的蛋白质产物相互作 用，使其对原癌基因c - myc的转录抑制作用丧失，从而导致 细胞转化和肿瘤的发生[22'3°]。沉默的NP9抑制骨髓和淋巴 细胞白血病细胞的生长，而高表达的NP9在体内外均可促进 白血病细胞的生长,Np9可通过激活ERK、Notchl和AKT通 路，调节P-连环蛋白而维持白血病干细胞的生存。白血病 患者体内NP9蛋白水平显著高于正常捐助者（56% vS 4. 5% ) [31]。Januszkiewicz等[4]的研究对170例儿童急性淋 巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL)患者、38 例 成人急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML)患者和 30名健康受试者中HERV - K Eiw和HERV - W的表达情况 进行检测，推测HERV - K Eiw高表达很可能参与AML的发 病过程。

2.1.2免疫抑制免疫抑制可能与白血病的发病有关。免 疫抑制域（immunosuppressive domain,ISD)是逆转录病毒 Env 基因跨膜蛋白（transmembrane protein, TM)的保守区域。研 究表明，逆转录病毒TM在体内外高度抑制免疫，而且同源 ISD的合成肽（CKS -17)能够抑制免疫功能。ISD可能是 册03潜在的致病因素[23]。

2.1.3受体缺乏受体缺乏可能是白血病的另一发病机 制。Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)能特异地识别病 原木目关的模式分子(pathogen associated molecular patterns, PAMPs)，不仅在激活天然免疫中发挥重要的作用，而且还可 调节获得性免疫，是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁。研 究[6]发现TLR7、TLR3和TLR9对于ERVs的控制至关重要， TLR7、TLR3和TLR9识别缺陷可以引起急性T淋巴细胞白 血病从而导致过早死亡。

现代肿瘤医学 2017 年 4 月第 25 卷第 08 期 MODERN ONCOLOGY，Apr. 2017, VOL. 25，NO. 08• 1317 •

2.2 HERV - K作为白血病细胞免疫治疗的靶点

基于HERV - K在白血病中高表达的特点，我们可以把 它作为免疫治疗靶点对白血病进行细胞免疫治疗。人内源

性转录病毒HERV-KNP9基因在白血病人中高表达，能激 活其下游 c - myc、p - Catenin、ERK、AKT 和 Notohl 等多条信 号通路维持白血病干细胞的生存,促进白血病细胞增殖，可 能是白血病发病的机制之一[31]。雷公藤甲素通过抑制逆转 录病毒HERV - K NP9基因转录并同时下调其下游信号分子 c - myc、p - catenin、p - ERK、p - AKT 和 Notchl 蛋白水平， 从而诱导人急性T淋巴细胞白血病Jurkat细胞凋亡[32]。Lv H等[23]提出了一个计算模型用以检测ISD，或许可用于检测 [9]

quences required for human endogenous retrovirus K transduction and its recognition by foreign retroviral virions[J]. J Virol,2016, 90(6) ：3243 -3246.

Ito J,Baba T,Kawasaki J,et al. Ancestral mutations acquired in re- frex - 1 , a restriction factor against feline retroviruses, during its co­option and domestication[ J]. J Virol ,2016,90 (3) ：1470 -1485.

[10]

Maldonado JO,Martin JL,Mueller JD,et al. New insights into ret­roviral Gag - Gag and Gag - membrane interactions [J]. Front Mi­crobiol,2014 ,5 ：302.

[11]

Kraus B, Boiler K, Reuter A,et al. Characterization of the human endogenous retrovirus K Gag protein ： Identification of protease cleavage sites[ J]. Retrovirol,2011 ,8 ：21.

白血病细胞，此模型还可以用于检测人T淋巴细胞病毒（hu­man T - lymphotropic virus, HTLV )、猴 T 细胞白血病病毒

(simian T - lymphotropic virus, STLV)和鼠白血病病毒（mu- fine leukemia virus, MLV) 。 Chen T 等 [31] 研究发现病毒癌基

因NP9是调节白血病干/祖细胞生长的多个信号通路中关键 的分子开关，这个发现为人类常见的白血病病因的理解和白 血病的治疗提供了新的思路和靶标。3讨论

综上所述,人内源性逆转录病毒HERV在人类众多疾病 的发生发展中起着重要作用，HERV - K与白血病的发生具 有很大的相关性，可能是导致白血病发生的因素之一。 HERV - K病毒蛋白在白血病患者体内高表达而正常人体内 低表达的特点，使其有望成为白血病细胞免疫治疗的靶点， 对白血病治疗具有重要意义。但是HERV-K与白血病等各 种肿瘤发生间的关系有待进一步研究，深人了解其致病机 制，对于利用HERV - K作为靶点治疗各种肿瘤具有长远的 意义。

【参考文献】

[1 ]

Belshaw R,Pereira V,Katzourakis A,et al. Long - term reinfection of the human genome by endogenous retroviruses [ J ]. Proc Natl Acad Sci USA,2004,101 (14) :4894 -4899.

[2 ]

Suntsova M, Garazha A, Ivanova A, et al. Molecular functions of hu­man endogenous retroviruses in health and disease [ J ]• Cell Mol Life Sci,2015,72(19) ：3653 -3675.

[3]

Dube D, Contreras - Galindo R,He S,et al. Genomic flexibility of human endogenous retrovirus type K [ J]. J Virol, 2014,88 (17)： 9673 -9682.

[4]

Januszkiewicz - Lewandowska D,Nowicka K,Rembowska J,et al. Env gene expression of human endogenous retrovirus - K and hu­man endogenous retrovirus - W in childhood acute leukemia cells [J]. Acta Haematol,2013,129(4) ：232 -237.

[5]

Toufaily C , Landry S, Leib - Mosch C , et al. Activation of LTRs from different human endogenous retrovirus ( HERV) families by the HTLV - 1 Tax protein and T - cell activators [ J ]. Viruses, 2011,3(12) ：2146 -2159.

[6]

Yu P,Lubben W,Slomka H,et al. Nucleic acid - sensing Toll - like receptors are essential for the control of endogenous retrovirus viremia and ERV - induced tumors [ J ]. Immunity, 2012,37 ( 5 )： 867 -879.

[7 ]

Katoh I, Mirova A, Kurata SI, et al. Activation of the long terminal repeat of human endogenous retrovirus K by melanoma - specific transcription factor MITF - M[ J]. Neoplasia,2011,13 (11 ) ： 1081 -1092.

[8]

Erl we in 0 , Sweeney NP, De Leon R, et al. Determination of se­

[12]

Stake MS,Bann DV,Kaddis RJ,et al. Nuclear trafficking of retro­viral RNAs and Gag proteins during late steps of replication [ J ]. Viruses,2013 ,5(11) ：2767 -2795.

[13] Mi S,Lee X,Li X,et al. Syncytin is a captive retroviral envelope protein involved in human placental morphogenesis [ J ]. Nature, 2000,403(6771) ：785 -789.

[14]

Sauter M,Roemer K,Best B,et al. Specificity of antibodies direct­ed against Env protein of human endogenous retroviruses in pa­tients with germ cell tumors[ J]. Cancer Res ,1996,56(19) ：4362 -4365.

[15 ]

Sauter M, Schommer S, Kremmer E, et al. Human endogenous ret­rovirus K10 ： Expression of Gag protein and detection of antibodies in patients with seminomas[ J]. J Virol,1995 ,69(1) ：414 -421.

[16 ]

Galli UM, Sauter M, Lecher B , et al. Human endogenous retrovirus rec interferes with germ cell development in mice and may cause carcinoma in situ,the predecessor lesion of germ cell tumors[ J]. Oncogene,2005,24(19) ：3223 -3228.

[17]

Ponferrada VG,Mauck BS,Wooley DP. The envelope glycoprotein of human endogenous retrovirus HERV - W induces cellular re­sistance to spleen necrosis virus [J]. Arch Virol,2003,148 (4 )： 659 -675.

[18]

Vivienne Armbruester, Marlies Sauter, Ellen Krautkraemer, et al. A novel gene from the human endogenous retrovirus K expressed in transformed cells [ J ]. Clin Cancer Res, 2002,8(6) ： 1800 - 1807.

[19]

Armbruester V,Sauter M,Roemer K,et al. Np9 protein of human endogenous retrovirus K interacts with ligand of numb protein X [J].J Virol,2004,78(19) ：10310 - 10319.

[20]

Madeira A,Burgelin I,Perron H,et al. MSRV envelope protein is a potent, endogenous and pathogenic agonist of human Toll - like receptor 4 ： Relevance of GNbACl in multiple sclerosis treatment [J]. Journal of Neuroimmunol,2016 ,291 :29 - 38.

[21]

Alfahad T,Nath A. Retroviruses and amyotrophic lateral sclerosis [J], Antiviral Res,2013 ,99(2) ：180 -187.

[22]

Denne M,Sauter M,Armbruester V,et al. Physical and functional interactions of human endogenous retrovirus proteins Np9 and rec with the promyelocytic leukemia Zinc finger protein[ J]. J Virolo­gy ,2007 ,81 (11) ：5607 - 5616.

[23 ]

Lv H, Han J, Liu J, et al. ISD tool ： A computational model for pre­dicting immunosuppressive domain of HERVs[J]. Computational Biology and Chemistry ,2014 ,49 ： 45 -50.

[24]

Krishnamurthy J,Rabinovich BA,Mi T,et al. Genetic engineering of T cells to target HERV - K, an ancient retrovirus on melanoma [J], Clin Cancer Res ,2015 ,21 (14) ：3241 -3251.

[25]

Zhou F,Krishnamurthy J, Wei Y,et al. Chimeric antigen receptor

• 1318 •邵洁，等 记忆性干细胞样T细胞在肿瘤治疗应用中的研究进展

[J], Leukemia,2002,16(2) ：254 -259.

T cells targeting HERV - K inhibit breast cancer and its metasta­sis through downregulation of Ras [ J ]. Oncol Immunol, 2015,4 (11) ：el047582.

[26]

Ishida T,Obata Y,Ohara N,et al. Identification of the HERV - K gag antigen in prostate cancer by SEREX using autologous patient serum and its immunogenicity[ J]. Cancer Immun,2008,8 ：15.

[27]

Krone B, Kolmel KF, Grange JM. The biography of the immune system and the control of cancer：From St Peregrine to contempo­rary vaccination strategies[ J]. BMC Cancer,2014,14( 1) ：595.

[28]

Fischer S,Echeverria N,Moratorio G,et al. Human endogenous retrovirus Np9 gene is over expressed in chronic lymphocytic leu­kemia patients[ J]. Leukemia Research Reports, 2014,3(2) ： 70

[32][31][30]

Kaufmann S, Sauter M, Schmitt M, et al. Human endogenous retro­virus protein Rec interacts with the testicular zinc - finger protein 1494 - and androgen receptor[ J]. J General Virol ,2010,91 (6) ：1502.

Chen T,Meng Z,Gan Y,et al. The viral oncogene Np9 acts as a critical molecular switch for co - activating p - catenin, ERK, Akt and Notchl and promoting the growth of human leukemia stem/ progenitor cells[ J]. Leukemia,2013 ,27(7) ： 1469 - 1478.

Chen J, Zheng W, Jiang X,et al. Triptolide induces apoptosis of human acute T lymphocytic leukemia Jurkat cells via inhibiting transcription of human endogenous retrovirus HERV - K Np9 gene [J]. J Sonthem Medical University,2015 ,35(5) ：702 -706.

—/Z.

[29]

Depil S,Roche C,Dussart P,et al. Expression of a human endoge­nous retrovirus, HERV - K, in the blood cells of leukemia patients

(编校：张西敏）

记忆性干细胞样T细胞在肿瘤治疗应用中的研究进展

邵洁，刘宝瑞

Research progress of stem memory T cells in tumor therapy

Shao Jie, Liu Baorui

The Comprehensive Cancer Center, Drum Tower Hospital Affiliated to Nanjing University Medical School, Jiangsu Nanjing 210008 , China.

【Abstract】 Stem memory T cells( TSCM) have been described in humans, constituting approximately 2% 〜4% of

the total CD4 + and CD8 + T - cell population in the periphery. TSCM represent the earliest developmental stage of memory T cells, displaying memory and stem cell - like properties, and exhibiting a gene profile between naive and- central memory T cells. Their self - renewal capacity and long - term survival have sparked interest in the cancer-

fields. In this article,we will briefly summarize some characteristics of memory stem cell like T cells,and their appli­cation in tumor immunotherapy.

[Key words ] naive T cells，memory T cells，stem cells，stem memory T cells

Modem Oncology 2017,25(08) ：1318 -1321

【指示性摘要】记忆性干细胞样T细胞（stem memory TcellS，TSCM)是最近几年发现的一个细胞亚群，约占外

周血中总的CD4 + T细胞和CD8 + T细胞的2% ~4%，是记忆性T细胞的早期分化阶段，具有记忆性细胞和干 细胞的特点，基因谱介于初始T细胞和中央记忆T细胞之间。记忆性干细胞样T细胞具有自我更新和长期 存活能力，这些特点使它们成为肿瘤领域关注的热点。本文将简述记忆性干细胞样T细胞的一些特点，以及 它们在肿瘤治疗中的应用。【关键词】初始T细胞;记忆性T细胞;干细胞;记忆性干细胞样T细胞【中图分类号】R730. 3 【文献标识码】A 【文章编号】1672 -4992 - (2017)08 -1318 -04

DOI: 10. 3969/j. issn. 1672 -4992. 2017.08.040

【收稿日期】 【修回日期】

2016-10-18 2016-11 -22

编号:81220108023);南京市医学科技发展重点项目（编号:ZKX15012)【基金项目】 国家自然科学基金赞助项目（【作者单位】 南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心，江苏南京

210008

1982 -),女，山东日照人，硕士，主管技师,主要从事恶性肿瘤个体化疫苗治疗的相关研究。E - mail: Sj830616@ 163. com 【作者简介】 邵洁（

吉林蚊河人，主任医师，教授，博士生导师，主要从事恶性肿瘤个体化药物治疗及生物免疫治疗的相关研 【通讯作者】刘宝瑞(1963 -),男，

究0

E - mail: baoruiliu@ nju. edu. cn